Документ втратив чиннiсть!

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАКАЗ
25.04.2005 N 191

(Наказ втратив чинність на підставі Наказу
Міністерства охорони здоров'я України
N 396 від 13.06.2014)

Про затвердження документів з питань
стандартизації та реєстрації лікарських засобів

Згідно Закону України "Про концепцію загальнодержавної програми адаптації законодавства України до законодавства Європейського союзу" ( 228-15 ), з метою вдосконалення процедури реєстрації лікарських засобів наказую:

1. Затвердити та ввести в дію Настанову з клінічних досліджень "Лікарські засоби. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності" (додається).

2. Державному підприємству "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України" у тримісячний термін забезпечити публікування цього наказу в засобах масової інформації.

3. Контроль за виконанням покласти на заступника Міністра Рибчука В.О.

Міністр М.Е.Поліщук

НАСТАНОВА

Настанови з клінічних досліджень

Лікарські засоби

Дослідження
біодоступності та біоеквівалентності

ДСТУ-Н-42-7.1:2005

Видання офіційне

Київ

Міністерство охорони здоров'я України

2005

Передмова

1. РОЗРОБЛЕНО: ДП "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України" і ДП "Державний науковий центр лікарських засобів" (ДП "ДНЦЛЗ").

РОЗРОБНИКИ: В. Мальцев, доктор мед. наук (керівник розробки); М. Ляпунов, доктор фарм. наук (керівник розробки); В. Чумак, канд. хім. наук; Т. Бухтіарова, доктор мед. наук; О. Безугла, канд. фарм. наук; Т. Єфімцева, канд. мед. наук; В. Лібіна, канд. біол. наук; Л. Ковтун, канд. мед. наук.

ВНЕСЕНО: ДП "Державний фармакологічний центр Міністерства охорони здоров'я України".

2. ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ: наказ Міністерства охорони здоров'я України від __ квітня 2005 р. N ___.

3. Ця настанова відповідає:

СРМР/EWP/QWP/1401/98 Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 2001 (СРМР/EWP/QWP/1401/98. Керівні вказівки з дослідження біодоступності та біоеквівалентності, 2001) у частині розділів 3, 4, 5 і додатку А.

Ступінь відповідності - модифікований (MOD).

Переклад з англійської мови (en).

4. ВВЕДЕНО ВПЕРШЕ.

Право власності на цей документ належить Міністерству охорони здоров'я України. Відтворювати, тиражувати і поширювати його цілком або частково на будь-яких носіях інформації без офіційного дозволу Міністерства охорони здоров'я України заборонено. Щодо врегулювання прав власності необхідно звертатися в Міністерство охорони здоров'я України.

(С) Міністерство охорони здоров'я України, 2005.

Зміст

Національний вступ

1. Сфера застосування

2. Нормативні посилання

3. Терміни та визначення понять

4. Позначення та скорочення

5. Рекомендації щодо дослідження біодоступності та біоеквівалентності лікарських засобів

5.1. Загальна інформація

5.2. Мета та особливості застосування настанови

5.3. Дизайн і проведення досліджень

5.3.1. Дизайн

5.3.2. Суб'єкти досліджень

5.3.2.1. Вибір суб'єктів досліджень

5.3.2.2. Стандартизація дослідження

5.3.2.3. Включення хворих у дослідження

5.3.2.4. Генетичне фенотипування

5.3.3. Досліджувані параметри

5.3.4. Хімічний аналіз

5.3.5. Референтний і випробовуваний препарати

5.3.6. Аналіз даних

5.3.6.1. Статистичний аналіз

5.3.6.2. Допустимі межі для фармакокінетичних параметрів

5.3.6.3. Аналіз відхилень від плану досліджень

5.3.6.4. Зауваження щодо індивідуальної та популяційної біоеквівалентності

5.3.7. Розчинення in vitro на додаток до дослідження біоеквівалентності

5.3.8. Звіт про результати

5.4. Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати, що містять нові діючі речовини

5.4.1. Біодоступність

5.4.2. Біоеквівалентність

5.5. Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати, що містять раніше дозволені діючі речовини

5.5.1. Дослідження біоеквівалентності

5.5.1.1. Лікарські форми системної дії з негайним вивільненням для орального застосування

5.5.1.2. Розчини для орального застосування

5.5.1.3. Лікарські форми системної дії з негайним вивільненням не для орального застосування

5.5.1.4. Лікарські форми з модифікованим вивільненням і трансдермальні лікарські форми

5.5.1.5. Комбіновані препарати

5.5.1.6. Розчини для парентерального застосування

5.5.1.7. Гази

5.5.1.8. Препарати для місцевого застосування

5.5.2. Розчинення in vitro

5.5.3. Зміни

5.5.4. Пропорційність дози в лікарських формах з негайним вивільненням для орального застосування

5.5.5. Супербіодоступність

Додаток А. Випробування на розчинення

Додаток Б. Бібліографія

Національний вступ

У фармацевтичному секторі України відбувається гармонізація законодавчої та нормативної бази з відповідними директивами і нормами Європейського Союзу (ЄС).

Перш ніж готовий лікарський засіб може бути вироблений та розміщений на ринку, він має бути належним чином розроблений, досліджений і зареєстрований. В ЄС структура реєстраційного досьє встановлена в Загальному технічному документі (Common Technical Document - CTD). В CTD наведені посилання на спеціальні настанови, відповідно до яких слід проводити фармацевтичні, доклінічні і клінічні дослідження лікарських засобів.

До блоку настанов з клінічних досліджень належить настанова СРМР/EWP/QWP/1401/98 "Note for Guidance on Investigation Bioavailability and Bioequivalence", яка містить положення щодо загального методичного підходу до організації досліджень біодоступності і біоеквівалентності, а також подання інформації про ці дослідження в реєстраційному досьє. Ця настанова є базовим нормативним документом, що визначає обсяг і види конкретних досліджень залежно від характеристик лікарської форми і діючих речовин, а також від того, чи є лікарський засіб оригінальним або по суті аналогічним препаратом (препаратом-генериком).

Ця настанова розроблена на підставі настанови СРМР/EWP/QWP/1401/98 щодо дослідження біодоступності та біоеквівалентності, прийнятої Європейським агентством з оцінки лікарських препаратів (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products - ЕМЕА) 26 липня 2001 р.

У настанову внесено такі редакційні та структурні зміни:

а) відповідно до ДСТУ 1.5:2003 "Національна стандартизація. Правила побудови, викладення, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів" додатково введені розділи "Сфера застосування", "Нормативні посилання", "Позначення і скорочення" та додаток Б "Бібліографія". У зв'язку з цим положення настанови СРМР/EWP/QWP/1401/98 наведено в таких розділах і пунктах цієї настанови:

- терміни і визначення з розділу 2 "Definitions" наведені в розділі 3 "Терміни та визначення понять" за абеткою. Додатково в розділі 3 зазначені також інші використовувані терміни та наведені посилання на нормативні документи, що містять їх визначення;

- позначення, наведені в додатку I "Explanation of the symbols in paragraph 3.3", містяться в розділі 4 "Позначення і скорочення", відповідно до чого в тексті настанови надані посилання на розділ 4;

- додаток II "Dissolution testing" має літерне позначення А;

- основні положення настанови СРМР/EWP/QWP/1401/98, викладені в розділах 1, 3, 4 і 5, у цій настанові наведено в розділі 5. Відповідно до цього номер кожного підрозділу, пункту та підпункту має додатково цифру 5 (наприклад, 5.3.1. замість 3.1.). Для досягнення такої відповідності (починаючи з підрозділу 5.3. цієї настанови), розділ 1 "Introduction" поділений у цій настанові на два підрозділи: 5.1. "Загальна інформація" і 5.2. "Мета та особливості застосування настанови". Загалом змінена структура дає можливість порівнювати зміст обох настанов;

б) посилання на нормативні документи, що згадуються в тексті, наведені в повному обсязі в розділі 2 "Нормативні посилання". Замість посилань на деякі настанови ЄС та ІСН у тексті зроблені посилання на прийняті Міністерством охорони здоров'я України відповідні гармонізовані настанови. При згадуванні в тексті настанов, прийнятих ЄС та/або ІСН, у виносках внизу відповідних сторінок зазначено: "Рекомендується користуватися зазначеним(и) документом(ами). Він(вони) набере(уть) чинності в Україні з моменту його(їх) прийняття у встановленому порядку".

в) у настанові замінені слова: "торговельна ліцензія" - на "реєстраційне посвідчення"; "ліцензований препарат" - на "зареєстрований препарат"; "зацікавлена держава ЄС" - на "Україна чи зацікавлена держава"; у підрозділах 5.4. і 5.5. замість слів "Заявки для препаратів..." зазначено "Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати...";

г) замість слів "Методологія проведення випробування повинна відповідати фармакопейним вимогам..." зазначено "Методологія проведення випробування повинна відповідати вимогам Державної Фармакопеї України, які ідентичні нормам Європейської Фармакопеї...", оскільки в нашій країні введена Державна Фармакопея України, гармонізована з Європейською Фармакопеєю;

д) у п. 3.4.3. згадування про "The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2А. - Notice to Applicants" і рішення Європейського Суду (грудень 1998) у справі "Generics" винесено з тексту у виноску;

е) у п. 5.3.5. інформація про подачу в ЄС заявки, супроводжуваної скороченим досьє, винесена в примітку, а у виносці додатково зазначено, що вимоги до скороченого досьє на одержання торговельної ліцензії в ЄС установлені Директивою 2003/63/ЄС. Замість слів "Зацікавлені держави ЄС можуть вимагати від першої держави ЄС інформацію..." зазначено "Уповноважені органи України при необхідності можуть вимагати від заявника інформацію..."; замість слів "...лікарський засіб, зареєстрований у зацікавленій державі ЄС як референтний препарат" зазначено "...лікарський засіб, зареєстрований в Україні чи зацікавленій державі як референтний препарат";

ж) замість згадування Директиви 75/318/ЕЕС з поправками в підрозділі 5.2 цієї настанови зазначено, що нею слід керуватися з урахуванням положень відповідних постанов і директив ЄС, посилання на які наведені в додатку Б "Бібліографія"; додатково наведені посилання на директиви, постанови та настанови ЄС щодо реєстраційного досьє, що були прийняті після набуття чинності настанови з дослідження біодоступності та біоеквівалентності. Крім того, у підрозділі 5.2. наведено повні й актуалізовані назви настанов ЄС та ІСН і додатково надано рекомендацію користуватися цією настановою разом з Державною Фармакопеєю України;

з) інші незначні доповнення та редакційні зміни виділені іншим шрифтом і літерою N.

Настанова

Настанови з клінічних випробувань

Лікарські засоби

Дослідження біодоступності та біоєквівалентності

Руководства по клиническим исследованиям

Лекарственные средства

Исследование биодоступности и биоэквивалентности

Guidelines on clinical trials

Medicinal products

Investigation of Bioavailability and Bioequivalence

Чинна від 01.06.2005

1. Сфера застосування

Ця настанова поширюється на лікарські засоби для людини та містить рекомендації щодо структури та організації досліджень біодоступності та біоеквівалентності, а також інформації про ці дослідження, яку слід включати до реєстраційних досьє на лікарські засоби.

Ця настанова рекомендується для підприємств, організацій і установ, що розробляють і/або серійно виробляють лікарські засоби на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для науково-експертних організацій та регуляторних органів, а також експертів та інспекторів, які здійснюють експертизу на етапі реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів та інспектування клінічних установ, де проводять дослідження біодоступності та біоеквівалентності.

Цю настанову рекомендується застосовувати при плануванні та проведенні досліджень біодоступності та біоеквівалентності лікарських засобів, а також при складанні реєстраційних досьє та їх експертизі.

Ця настанова не поширюється на біологічні (у тому числі імунобіологічні) препарати.

2. Нормативні посилання

У цій настанові наведені посилання на такі нормативні документи:

Державна Фармакопея України. Перше видання. 2001.

Настанова 42-01-2001 Лікарські засоби. Належна виробнича практика

Настанова 42-3.1:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка

Настанова 42-3.4:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів

Настанова 42-3.5:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Валідація процесів

СРМР/QWP/604/96 Note for Guidance on quality of modified release products: А. Oral dosage forms; В. Transdermal dosage forms; Section 1 (Quality), 1999

(СРМР/QWP/604/96 Керівні вказівки щодо якості препаратів з модифікованим вивільненням: А. Оральні лікарські форми; В. Трансдермальні лікарські форми; Розділ 1 (Якість), 1999)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2В. - Notice to applicants. Medicinal products for human use. Common Technical Document

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 2В. - Інформація для заявників. Лікарські засоби для застосування у людини. Загальний технічний документ) European Pharmacopoeia.

     th
   5   Edition. 2004
     е

(Європейська Фармакопея. 5 видання. 2004)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 3С. - Guidelines. Medicinal products for human use. Efficacy. - 3CC3а. - Pharmacocinetic studies in man

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 3С. - Настанови. Лікарські засоби для застосування у людини. Ефективність. - 3CC3а. - Фармакокінетичні дослідження на людині)

СРМР/EWP/280/96 Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation), 1999

(СРМР/EWP/280/96 Керівні вказівки щодо якості оральних та трансдермальних препаратів з модифікованим вивільненням: Розділ II (Фармакокінетична та клінічна оцінка), 1999)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 3С. - Guidelines. Medicinal products for human use. Efficacy. - 3CC29а (revision 1993). - Investigation of chiral active substances

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 3С. - Настанови. Лікарські засоби для застосування у людини. Ефективність. - 3CC29а (переглянуто в 1993). - Дослідження хіральних активних субстанцій)

СРМР/EWP/240/95 Note for Guidance on fixed combination medicinal products, 1996

(СРМР/EWP/240/95 Керівні вказівки щодо лікарських препаратів з фіксованими комбінаціями діючих речовин, 1996)

СРМР/EWP/239/95 final Note for Guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents, 1995

(СРМР/EWP/239/95 final Керівні вказівки щодо клінічних вимог до лікарських засобів для місцевого застосування, що виявляють місцеву дію та містять відомі інгредієнти, 1995)

СРМР/EWP/560/95 Note for Guidance on the investigation of drug interactions, 1997

(СРМР/EWP/560/95 Керівні вказівки щодо дослідження взаємодій лікарських засобів, 1997)

СРМР/ІСН/381/95 (Q2А) Note for guidance on validation of analytical methods: definitions and terminology, 1995

(СРМР/ІСН/381/95 (Q2А) Керівні вказівки щодо валідації аналітичних методик: терміни та визначення, 1995)

СРМР/ІСН/281/95 (Q2В) Note for guidance on validation of analytical procedures: methodology, 1996

(СРМР/ІСН/281/95 (Q2В) Керівні вказівки з валідації аналітичних методик: методологія, 1996)

СРМР/ІСН/137/95 (Е3) Note for guidance on structure and content of clinical study reports, 1995

(СРМР/ІСН/137/95 (Е3) Керівні вказівки щодо структури та змісту звітів з клінічного вивчення, 1995)

СРМР/ІСН/135/95 (Е6) Note for guidance on good clinical practice, 1997

(СРМР/ІСН/135/95 (Е6) Керівні вказівки з належної клінічної практики, 1997)

СРМР/ІСН/291/95 (Е8) Note for guidance on general consideration for clinical trials, 1997

(СРМР/ІСН/291/95 (Е8) Керівні вказівки з загальних питань щодо клінічних випробувань, 1997)

СРМР/ІСН/363/96 (Е9) Note for guidance on statistical principles for clinical trials, 1998

(СРМР/ІСН/363/96 (Е9) Керівні вказівки щодо статистичних принципів для клінічних випробувань, 1998)

СРМР/ІСН/364/96 (Е10) Note for guidance on choice of control group in clinical trials, 2000

(СРМР/ІСН/364/96 (Е10) Керівні вказівки щодо вибору контрольної групи при клінічних випробуваннях, 2000)

The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 3В. - Guidelines. Medicinal products for human use. Safety, environment and information. - 3В17а. - Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 3В. - Настанови. Лікарські засоби для застосування у людини. Безпека, довкілля та інформація. - 3В17а. - Допоміжні речовини у маркуванні та листку-вкладиші для лікарських засобів для людини)

3. Терміни та визначення понять

3.1. У цій настанові використані терміни, встановлені в Настанові 42-3.1:2004: діюча речовина (лікарська речовина; активний фармацевтичний інгредієнт); допоміжна речовина, лікарська форма; сила дії лікарського засобу.

3.2. У цій настанові використаний термін, встановлений в Настанові 42-3.4:2004: готовий лікарський засіб.

3.3. Нижче наведені визначення термінів, додатково використаних у цій настанові. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі (1).

3.3.1. біодоступність (bioavailability)

Біодоступність означає швидкість і ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент абсорбується (всмоктується) з лікарської форми і стає доступною у місці дії.

У більшості випадків речовини призначені для прояву системної терапевтичної дії, і, таким чином, можна дати більш практичне визначення з урахуванням того, що речовина в системному кровотоці перебуває в динамічній рівновазі з речовиною в місці дії. При цьому біодоступність розуміють як ступінь і швидкість, з якими речовина чи її активна частина доставляється з лікарської форми в системний кровоток.

Може бути корисним провести розмежування між "абсолютною біодоступністю" даної лікарської форми, яку визначають шляхом порівняння з біодоступністю (100%) після внутрішньовенного введення (наприклад, розчин для орального застосування порівняно з розчином для внутрішньовенного введення), і "відносною біодоступністю", яку визначають шляхом порівняння з біодоступністю іншої лікарської форми, введеної тим же або іншим (але не внутрішньовенним) шляхом (наприклад, таблетки порівняно з розчином для орального застосування).

3.3.2. біоеквівалентність (bioequivalence)

Два лікарські препарати біоеквівалентні, якщо вони є фармацевтично еквівалентними чи фармацевтично альтернативними, і якщо їх біодоступності після введення в одній і тій же молярній дозі подібні до такого ступеня, що ефекти цих препаратів щодо ефективності та безпеки будуть по суті однаковими.

Як альтернативу класичним дослідженням біодоступності з використанням фармакокінетичних кінцевих точок для оцінки біоеквівалентності можна передбачити інші види досліджень, наприклад, дослідження на людях з використанням клінічних або фармакодинамічних кінцевих точок, дослідження на тваринах з використанням моделей або дослідження in vitro, якщо вони належним чином обгрунтовані та/або валідовані.

3.3.3. по суті аналогічні препарати (essentially similar products)

Лікарський препарат є по суті аналогічним оригінальному препарату, якщо він відповідає критеріям того самого кількісного та якісного складу щодо діючих речовин, однієї й тієї ж лікарської форми, і є біоеквівалентним, якщо тільки з наукової точки зору не очевидно, що він відрізняється від оригінального препарату щодо безпеки та ефективності⁽¹⁾.

У більш широкому смислі вважається, що для препаратів з негайним вивільненням концепція аналогічності по суті застосовна також до різних лікарських форм для орального застосування (таблеток і капсул), що містять одну й ту ж діючу речовину.

Необхідність порівняльного вивчення біодоступності для доказу біоеквівалентності зазначена в п. 5.5.1. Стурбованість щодо відмінностей в аналогічних по суті лікарських препаратах грунтується на використанні різних допоміжних речовин і способів виробництва, які, зрештою, можуть вплинути на безпеку та ефективність. У разі лікарських форм із негайним вивільненням вивчення біоеквівалентності - це дуже поширений засіб доказу того, що ці відмінності не впливають на характеристики лікарського препарату з даним складом щодо швидкості й ступеня абсорбції. Бажано, щоб допоміжні речовини були позбавлені будь-якої дії, або щоб їх безпечне застосування було гарантоване відповідним попередженням у маркуванні згідно з настановою ЕС 3В17а "Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use"⁽²⁾, а також, щоб вони не впливали ні на вивільнення, ні на всмоктування.

По суті аналогічний препарат може застосовуватися замість інноваційного препарату. "Інноваційний" препарат - це лікарський засіб, зареєстрований і розміщений на ринку на підставі подання повного досьє, тобто досьє, що містить хімічні, біологічні, фармацевтичні, фармакологічні й токсикологічні, а також клінічні дані. "Референтний препарат" має бути "інноваційним" препаратом (див. п. 5.3.5.).

3.3.4. терапевтична еквівалентність (therapeutic equivalence)

Лікарський препарат є терапевтично еквівалентним іншому препаратові, якщо він містить ту саму діючу речовину або її терапевтично активну частину і клінічно виявляє таку ж ефективність і безпеку, як і препарат, ефективність і безпека якого встановлені.

На практиці визначення біоеквівалентності, як правило, є найбільш прийнятним способом доказу терапевтичної еквівалентності лікарських препаратів (фармацевтично еквівалентних або фармацевтично альтернативних) за умови, що ці препарати містять допоміжні речовини, які відомі як такі, що не впливають на безпеку та ефективність, а також при дотриманні вимог до маркування щодо допоміжних речовин (див. п. 3.3.3.).

Однак у деяких випадках, коли при подібному ступені абсорбції спостерігається різна швидкість всмоктування, препарати все-таки можна вважати терапевтично еквівалентними, якщо такі відмінності не є важливими в терапевтичному відношенні. Для підтвердження того, що відмінності у швидкості всмоктування не є важливими в терапевтичному відношенні, можуть знадобитися клінічні дослідження.

3.3.5. фармацевтична еквівалентність (pharmaceutical equivalence)

Лікарські препарати є фармацевтично еквівалентними, якщо вони містять ту ж саму кількість тієї самої діючої речовини (тих самих діючих речовин) у тих самих лікарських формах, які відповідають вимогам тих самих або порівнянних стандартів.

Фармацевтична еквівалентність не обов'язково передбачає біоеквівалентність, оскільки відмінності у допоміжних речовин та/або у процесі виробництва можуть призвести до швидшого або повільнішого розчинення та/або до швидшої або повільнішої абсорбції.

3.3.6. фармацевтично альтернативні препарати (pharmaceutical alternatives)

Лікарські препарати є фармацевтично альтернативними, якщо вони містять той самий активний компонент, але розрізняються за його хімічною формою (сіль, ефір тощо) чи лікарською формою, чи силою дії.

4. Позначення та скорочення

     ДФУ - Державна Фармакопея України
     ЄС - Європейський Союз
     СРМР - Committee for Proprietary Medicinal Products  (Комітет з патентованих лікарських засобів)
     CTD -  Common   Technical   Document   (Загальний   технічний документ)
     GCP - Good Clinical Practice (належна клінічна практика)
     GLP - Good Laboratory Practice (належна лабораторна практика)
     GMP -  Good   Manufacturing   Practice   (належна   виробнича практика)
     ІСН - International Conference on Harmonisation of  Technical Requirements  for  Registration  of  Pharmaceuticals 
     for Human Use (Міжнародна  конференція  з  гармонізації   технічних   вимог   до реєстрації лікарських  препаратів 
     для людини)
     SOPs  - Standard  Operational  Procedures  (стандартні робочі методики)
     QWP - Quality Working Party (робоча група з якості)

     С    - максимальна концентрація в плазмі крові
      max

     С    - мінімальна концентрація в плазмі крові
      min

     С   - середня концентрація в плазмі крові
      av

     t    - час  досягнення  максимальної  концентрації  в  плазмі крові
      max

     AUC  - площа під кривою "концентрація-час" з моменту введення до моменту часу (t)
        t

     AUC                           -      площа     під     кривою "концентрація-час", екстрапольованою до нескінченності
        (знак нескінченності)


     AUC       - площа під кривою "концентрація-час"  в  інтервалі від  моменту  ведення  до  моменту  останньої  
         (тау)
     концентрації,  що визначається
     MRT - середній час утримування
     А    -  загальна  екскреція  з  сечею  з  моменту введення до моменту часу (t)
      et

     Ае                       -  загальна   екскреція   з   сечею,
       (знак нескінченності)

     t    - період напіввиведення
      1/2

     (С    - С   )/С   - флуктуація
       max    min   av

     (С    - С   )/С    - відхилення
       max    min   min

5. Рекомендації щодо досліджень біодоступності
та біоеквівалентності

5.1. Загальна інформація

Для забезпечення оптимальної терапевтичної дії активна частина діючої речовини має бути доставлена до місця дії в ефективній концентрації протягом бажаного періоду. Щоб забезпечити надійне прогнозування терапевтичного ефекту, необхідно належним чином вивчити характеристики лікарської форми, що містить діючу речовину.

Ряд нещасних випадків при лікуванні, що мали місце в минулому і були пов'язані з відмінностями в біодоступності (наприклад, дигоксину, фенітоїну, примідону), підтвердили необхідність випробувань характеристик лікарських форм, що мають значення для доставки діючої речовини в системний кровотік і, таким чином, до місця дії. Тому біодоступність діючої речовини з лікарського препарату має бути відомою та відтворюваною. Це особливо важливо, якщо якийсь препарат, що містить певну діючу речовину, передбачається використовувати замість інноваційного препарату з такою самою діючою речовиною. У цьому разі даний препарат має виявити такий самий терапевтичний ефект при застосуванні в клініці. Як правило, проводити таку порівняльну оцінку шляхом клінічних випробувань досить обтяжливо.

Порівняння терапевтичних властивостей двох лікарських препаратів, що містять одну й ту саму діючу речовину, є необхідним засобом для оцінки можливості альтернативного застосування інноваційного препарату і будь-якого по суті аналогічного препарату. Якщо припустити, що в того самого суб'єкта по суті аналогічна залежність концентрації в плазмі крові від часу зумовить по суті аналогічні концентрації в місці дії і, таким чином, по суті аналогічний ефект, то для встановлення еквівалентності/біоеквівалентності можна використовувати фармакокінетичні дані замість терапевтичних результатів.

5.2. Мета та особливості застосування настанови

Мета цієї настанови - визначити, в яких випадках необхідні дослідження біодоступності або біоеквівалентності для препаратів системної дії, а також сформулювати вимоги до їх дизайну, проведення та оцінки. Крім того, розглядається можливість проведення досліджень in vitro замість досліджень in vivo з фармакокінетичними кінцевими точками.

Оскільки звіт про результати дослідження біодоступності та біоеквівалентності є складовою частиною реєстраційного досьє^N , то цією настановою слід користуватися з урахуванням положень відповідних постанов та директив ЄС¹, а також інших настанов, прийнятих Міністерством охорони здоров'я України , ЄС¹и ІСН та прийнятих Міністерством охорони здоров'я України^N, ЄС и ІСН² та призначених для складання реєстраційного досьє у форматі CTD , зокрема:

- Настанова 42-3.1:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка

- Настанова 42-3.4:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Виробництво готових лікарських засобів

- Настанова 42-3.5:2004 Настанови з якості. Лікарські засоби. Валідація процесів

- Валідація аналітичних методик і випробувань. - Державна Фармакопея України. Перше видання. - Харків, 2001. - С. 58-67^N

- Pharmacokinetic Studies in Man

- Note for Guidance on quality of modified release products: А. Oral dosage forms. В. Transdermal dosage forms. Section Т (Quality)

- Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation)

- Investigation of chiral active substances

- Note for Guidance on fixed combination medicinal products

- Note for Guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents

- Note for Guidance on the investigation of drug interactions

- Note for guidance on validation of analytical methods: definitions and terminology

- Note for guidance on validation of analytical procedures: methodology

- Note for guidance on structure and content of clinical study reports

- Note for guidance on good clinical practice

- Note for guidance on general consideration for clinical trials

- Note for guidance on statistical principles for clinical trial.

- Note for guidance on choice of control group in clinical trials

- Commission Regulation (ЕС) N 542/95 of 10 March 1995 concerning the examination of variations to the terms of а marketing authorisation falling within scope of Council Regulation (ЕЕС) N 2309/93⁽¹⁾

- Commission Regulation (ЕС) N 1085/2003 of June 2003 concerning the examination of variations to the terms of а marketing authorisation for medicinal products for human use and veterinary medicinal products falling within the scope of Council Regulation (ЕЕС) N 2309/93^N1

- Common Technical Document

Підхід, пов'язаний з оцінкою системної біодоступності, не може бути застосований у разі лікарських препаратів, не призначених для надходження в системний кровотік. У таких випадках, за необхідності, може бути оцінена (місцева) доступність за допомогою вимірів, що кількісно відображають наявність діючої речовини в місці дії, з використанням методів, спеціально вибраних для цього поєднання діючої речовини та її локалізації (див. п. 5.5.1.8.). При цьому, так само як і в інших випадках, можуть знадобитися альтернативні методи, такі як дослідження з використанням фармакодинамічних кінцевих точок. Крім того, якщо необхідні спеціальні вимоги до різних видів препаратів, у тексті зазначаються відповідні винятки.

Ця настанова не призначена для біологічних (у тому числі імунобіологічних)^N препаратів.

5.3. Дизайн і проведення досліджень

У наступних пунктах сформульовані вимоги до дизайну і проведення досліджень біодоступності та біоеквівалентності. Передбачається, що заявник знайомий з фармакокінетичними теоріями, покладеними в основу досліджень біодоступності. Дизайн дослідження має грунтуватися на достатньому знанні фармакодинаміки та/або фармакокінетики діючої речовини. Для обгрунтування таких досліджень з точки зору фармакокінетики слід звертатися до рекомендацій, викладених у документі "Pharmacokinetic studies in man"⁽³⁾ . При плануванні та проведенні досліджень слід дотримуватися правил належної клінічної практики, у тому числі направляти документацію до Етичного комітету.

Дослідження біоеквівалентності по суті є порівняльним вивченням біодоступності, призначеним для визначення еквівалентності між випробовуваним препаратом і референтним препаратом. Наступні пункти присвячені в основному дослідженням біоеквівалентності. Оскільки дослідження біодоступності за характером є порівняльними, зміст наступних пунктів також застосовний до цих досліджень з необхідними поправками відповідно до завдання кожного конкретного дослідження. За необхідності буде надана спеціальна настанова щодо досліджень біодоступності.

Методологія досліджень біоеквівалентності може бути використана для оцінки відмінностей фармакокінетичних параметрів при фармакокінетичних дослідженнях, таких як вивчення взаємодій "ліки-ліки" або "ліки-їжа", чи для оцінки відмінностей у підгрупах популяції. В такому разі необхідно дотримуватися керівних вказівок, що стосуються справи, і відповідним чином регулювати вибір суб'єктів дослідження, дизайн дослідження та статистичний аналіз.

5.3.1. Дизайн

Дослідження має бути сплановано таким чином, щоб можна було розмежувати ефект, зумовлений препаратом, від інших ефектів. Якщо порівнянню підлягають два препарати, дизайном вибору є перехресний дизайн, що включає два періоди та дві послідовності.

Однак за певних обставин та за умови, що дизайн дослідження і статистичні аналізи науково обгрунтовані, як альтернативні можуть бути розглянуті інші добре обгрунтовані дизайни, такі як паралельний дизайн для речовин з дуже тривалим періодом напіввиведення і дослідження з повторами для речовин з дуже варіабельним розподілом.

Як правило, достатньо проведення досліджень при однократному введенні, але є випадки, коли дослідження в стаціонарному стані

- можуть знадобитися, наприклад, у разі

- фармакокінетики, залежної від дози або часу;

- деяких препаратів з модифікованим вивільненням (на додаток до досліджень при однократному введенні);

- можуть розглядатися як можливі, наприклад,

- якщо проблеми чутливості методу перешкоджають досить точним вимірам концентрації в плазмі крові після однократного введення дози;

- якщо внутрішньоіндивідуальна варіабельність щодо концентрації в плазмі крові або розподілу в організмі перешкоджає можливості доказу біоеквівалентності в дослідженні при однократному введенні дози, і ця мінливість зменшується при дослідженнях у стаціонарному стані.

При таких дослідженнях у стаціонарному стані схема введення має відповідати звичайним рекомендаціям щодо дозування.

Кількість необхідних суб'єктів дослідження визначається:

а) дисперсією помилки, пов'язаною з первинною характеристикою, яка підлягає дослідженню, що визначають у ході пілотного експерименту, за результатами попередніх досліджень або на підставі опублікованих даних;

б) бажаним рівнем значимості;

в) очікуваним відхиленням від референтного препарату, сумісним з біоеквівалентністю, (дельта) та

г) необхідною потужністю дослідження.

Встановлені клінічні й аналітичні стандарти можуть також впливати на визначену статистично кількість суб'єктів дослідження. Однак, як правило, кількість суб'єктів дослідження має становити не менше 12, якщо не обгрунтоване інше.

Послідовні введення препарату мають бути розділені достатніми періодами "відмивання". При дослідженнях у стаціонарному стані період вимивання останньої дози попереднього курсу може накладатися на період встановлення стаціонарного стану у другому курсі за умови, що цей період (встановлення стаціонарного стану) досить тривалий (не менше трьох періодів напіввиведення).

Має бути запланований графік відбору проб для забезпечення адекватної оцінки C^max, а також для того, щоб крива "концентрація-час" була досить довгою для достовірної оцінки ступеня абсорбції. Це, як правило, досягається, якщо площа під кривою (AUC), отриманою в ході експерименту, становить принаймні 80% від AUC, екстрапольованої до нескінченності. Якщо необхідна достовірна оцінка періоду напіввиведення, то його слід отримати при відборі не менше трьох-чотирьох проб під час термінальної лог-лінійної фази.

Якщо відомі відмінності між ранковим і вечірнім або нічним введенням (наприклад, якщо відомо, що добовий ритм впливає на біодоступність), то для проведення дослідження біодоступності в умовах стаціонарного стану відбір проб слід здійснювати протягом повного циклу, що становить 24 години.

Для лікарських засобів із тривалим періодом напіввиведення відносна біодоступність може бути адекватно оцінена за допомогою обмеженої AUC, якщо обгрунтована тривалість періоду відбору проб. У цьому разі період відбору проб має бути достатнім, щоб забезпечити можливість порівняння процесу абсорбції.

5.3.2. Суб'єкти досліджень

5.3.2.1. Вибір суб'єктів досліджень

Популяцію суб'єктів для досліджень біоеквівалентності необхідно вибирати так, щоб звести до мінімуму варіабельність і забезпечити можливість виявлення відмінностей між лікарськими препаратами. Таким чином, дослідження, як правило, слід проводити на здорових добровольцях. Критерії включення/виключення повинні бути чітко зазначені в протоколі.

Суб'єкти дослідження можуть належати до будь-якої статі; однак у кожному конкретному випадку необхідно враховувати ризик для жінок дітородного віку.

Як правило, вік суб'єктів дослідження має становити від 18 до 55 років, а маса тіла повинна перебувати в нормальному діапазоні відповідно до прийнятих нормальних значень для індексу маси тіла (Body Mass Index). Слід провести скринінг щодо придатності за даними клінічних лабораторних тестів, ретельної перевірки історій хвороби та всебічного медичного обстеження. Залежно від терапевтичного класу, до якого належить лікарський засіб, і профілю безпеки може знадобитися проведення спеціальних медичних досліджень до, під час і після завершення дослідження. Бажано, щоб суб'єкти дослідження не палили і не мали алкогольної залежності чи залежності від ліків. Якщо в дослідження включені суб'єкти, які палять помірно (менше 10 сигарет на день), їх слід відповідним чином ідентифікувати як таких; необхідно обговорити можливі наслідки для результатів дослідження.

5.3.2.2. Стандартизація дослідження

Необхідно стандартизувати умови дослідження, щоб звести до мінімуму варіабельність усіх пов'язаних з випробуванням факторів за винятком тих, що зумовлені випробовуваними препаратами. Таким чином, рекомендується стандартизувати режим харчування, прийом рідини та фізичну активність. Бажано, щоб суб'єкти дослідження не вживали їжі, принаймні, протягом ночі перед введенням препаратів.

Якщо коротка характеристика⁽¹⁾ референтного препарату містить спеціальні рекомендації щодо прийому їжі із-за ефектів взаємодії з харчовими продуктами, то відповідним чином слід планувати і дослідження.

Необхідно зазначити час дня для прийому їжі; обсяг споживаної рідини (не менше 150 мл) має бути постійним, оскільки її споживання може значно впливати на проходження через шлунок лікарських форм для орального застосування. Усі види харчових продуктів і рідини, що приймаються після введення препарату, також мають бути стандартизовані на період відбору проб щодо їх складу і часу прийому. Суб'єкти дослідження не повинні приймати інші лікарські засоби протягом відповідного періоду до дослідження і в ході дослідження; вони повинні утримуватися від їжі та напоїв, які можуть впливати на функцію кровообігу, шлунково-кишкову діяльність, функцію печінки чи нирок (наприклад, алкогольні напої або напої, що містять ксантин, чи певні фруктові соки). Оскільки біодоступність активної частини діючої речовини з лікарської форми може залежати від часу проходження через травний тракт і від регіонального кровотоку, може знадобитися стандартизувати положення тіла і фізичну активність.

5.3.2.3. Включення хворих у дослідження

Якщо відомо, що досліджувана діюча речовина має побічні ефекти, а фармакологічна дія або ризик вважаються неприйнятними для здорових добровольців, може бути необхідне використання замість них хворих при дотриманні відповідних застережних заходів і під наглядом. У цьому разі заявник має обгрунтувати такий вибір.

5.3.2.4. Генетичне фенотипування

Необхідно взяти до уваги фенотипування та/або генотипування суб'єктів для пошукових досліджень біодоступності та всіх досліджень, дизайн яких передбачає паралельні групи. Це можна враховувати також при перехресних дослідженнях (наприклад, біоеквівалентність, пропорційність дозування, вивчення взаємодії з їжею тощо) з міркувань безпеки або фармакокінетики. Якщо відомо, що для лікарської речовини характерна значна залежність від генетичного поліморфізму, дослідження можуть бути проведені в групах суб'єктів з відомим фенотипом чи генотипом.

5.3.3. Досліджувані параметри

У більшості випадків оцінка біодоступності та біоеквівалентності грунтуватиметься на визначенні концентрацій вихідної сполуки. Однак у деяких випадках замість концентрації вихідної сполуки може знадобитися визначення концентрації активного чи неактивного метаболіту. До таких випадків належать ситуації, при яких для визначення ступеня проникнення лікарського засобу може бути корисним використання метаболіту, наприклад, якщо концентрація діючої речовини дуже низька для того, щоб її можна було точно виміряти в біологічному субстраті (наприклад, суттєві труднощі з аналітичним методом, препарат нестабільний у біологічному субстраті або період напіввиведення вихідної сполуки занадто короткий), що зумовлює значну варіабельність.

Встановлення біоеквівалентності, що базується на визначенні концентрації метаболітів, у кожному випадку має бути обгрунтоване з урахуванням того, що мета дослідження біоеквівалентності - порівняння характеристик in vivo випробовуваного і референтного препаратів. Зокрема, якщо метаболіти роблять значний внесок у загальну активність діючої речовини, а фармакокінетична система є нелінійною, необхідно визначати концентрації в плазмі крові як вихідної лікарської речовини, так і активного метаболіту, й оцінювати їх окремо.

При дослідженнях біодоступності для оцінки ступеня і швидкості абсорбції зазвичай використовують форму кривих залежності концентрації в плазмі крові від часу і площу під такими кривими. У випадку препаратів, які виділяються переважно нирками, при визначенні ступеня проникнення лікарського засобу може бути корисним використання даних про екскрецію з сечею. Однак використання цих даних для оцінки швидкості абсорбції необхідно обгрунтувати. Точки або періоди відбору проб слід вибирати таким чином, щоб можна було адекватно встановити профіль "час-концентрація", що, в свою чергу, дозволить розрахувати відповідні параметри.

На підставі первинних результатів розраховують необхідні параметри біодоступності, а саме: AUC_t, AUC_{(знак нескінченності)}, C_max, t_max , A_et , Ае _{(знак нескінченності)}(залежно від ситуації) або будь-які інші підтверджувані параметри (див. розділ 4 "Позначення та скорочення"). Слід зазначити метод розрахунку значень AUC. Для отримання додаткової інформації можна розрахувати t _0/2 і MRT. При проведенні досліджень у стаціонарному стані необхідно представити АUС_тау, C_max, C_min і флуктуацію.

При дослідженнях біоеквівалентності АUС_тау найвірогідніше відображає ступінь абсорбції.

Не рекомендується використання розрахунків, що грунтуються винятково на компартментних (багатокамерних) моделях.

Якщо як параметри використовують фармакодинамічні ефекти, у результаті вимірів мають бути отримані досить докладні дані про їх залежність від часу, вихідні значення для кожного періоду мають бути порівнянні, а крива повного ефекту має знаходитися нижче максимальної фізіологічної відповіді.

Специфічність, точність і відтворюваність методів має бути достатньою. Необхідно взяти до уваги нелінійний характер взаємозв'язку "доза-відповідь"; при аналізі даних слід обгрунтувати коригування базової лінії.

5.3.4. Хімічний аналіз

Біоаналітичну частину випробувань біоеквівалентності слід проводити відповідно до принципів належної лабораторної практики (GLP).

Щоб отримати вірогідні результати, які можуть бути задовільно інтерпретовані, біоаналітичні методи, використовувані для визначення активної частини діючої речовини та/або продукту (продуктів) його біотрансформації в плазмі крові, сироватці, крові або сечі, чи будь-якому іншому підхожому біоматеріалі, мають бути належним чином охарактеризовані, цілком валідовані та документовані. Основна мета валідації методу - довести надійність конкретного методу для кількісного визначення концентрації аналізованої речовини (речовин) у даному біологічному субстраті. До характеристик біоаналітичного методу, важливих для забезпечення прийнятності його властивостей і вірогідності всіх результатів аналізу, належать: (1) стабільність наявних розчинів і аналізованої речовини (речовин) у біологічному субстраті в умовах обробки і протягом усього періоду зберігання; (2) специфічність; (3) правильність; (4) точність; (5) межа кількісного визначення і (6) функція відповіді.

Валідація біоаналітичного методу має складатися з двох окремих фаз: (1) фази, що передує дослідженню, в ході якої перевіряється відповідність методу кількісного визначення шести вищезазначеним характеристикам; і (2) фази самого дослідження, у ході якої валідований біоаналітичний метод застосовують для реального аналізу проб біодослідження в основному для того, щоб підтвердити стабільність, правильність і точність.

Калібрувальну криву необхідно будувати для кожної аналізованої речовини в кожній серії аналітичних визначень; її необхідно використовувати для обчислення концентрації аналізованої речовини у зразках з невідомим вмістом у даній серії визначень. З періодичністю, встановленою з урахуванням загальної кількості зразків, разом з обробленими досліджуваними зразками слід аналізувати ряд окремо приготовлених для контролю якості зразків. Крім того, необхідно валідувати спосіб обробки біологічних зразків і поводження з ними.

Усі процедури слід виконувати відповідно до попередньо встановлених стандартних робочих методик (SOPs). Необхідно надати й обговорити всі використовувані для валідації біоаналітичного методу процедури і формули, що мають відношення до справи. Будь-яка зміна біоаналітичного методу перед аналізом досліджуваних зразків і під час його проведення може вимагати адекватної ревалідації; слід повідомляти про всі зміни й обгрунтовувати масштаб ревалідації.

Відповідно до вимог керівних вказівок "Investigation of chiral active substances"¹ дослідження біоеквівалентності, що наводяться у реєстраційних досьє на аналогічні по суті лікарські препарати, які містять хіральні діючі речовини, мають бути проведені з використанням біоаналітичних методів, специфічних по відношенню до енантіомерів. Винятком є випадки, коли (1) обидва препарати містять той самий стабільний одиночний енантіомер; (2) обидва препарати містять рацемат, і обидва енантіомери характеризуються лінійною фармакокінетикою.

5.3.5. Референтний і випробовуваний препарати

Для заявки на реєстрацію препарата-генерика, випробовувані препарати, як правило, порівнюють з відповідною лікарською формою інноваційного (див. п. 3.3.3) лікарського засобу (референтним препаратом). Заявнику слід обгрунтувати вибір референтного препарату.

Уповноважені органи України при необхідності можуть вимагати від заявника N інформацію про референтний препарат, а саме про його склад і процес виробництва, а також специфікацію на готову продукцію.

Примітка. Заявку, супроводжувану скороченим досьє⁽¹⁾, в якій стверджується, що лікарський препарат, який є об'єктом заявки, по суті аналогічний референтному препарату на підставі біоеквівалентності з референтним препаратом однієї з держав ЄС, можна подати у декілька держав ЄС. Таку заявку вважають прийнятною, якщо немає істотних відмінностей між референтними препаратами, що надходять від того самого виробника (або його дочірніх компаній/ліцензіатів), щодо кількісного та якісного складу допоміжних речовин.

Якщо потрібні додаткові дослідження біоеквівалентності, їх необхідно проводити, використовуючи лікарський засіб, зареєстрований в Україні або зацікавленій державі^N як референтний препарат.

Необхідно пам'ятати, що при розробці випробовуваного препарату завжди слід брати до уваги Настанову 42-3.1:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка".

Випробовувані препарати, що використовуються при біологічних дослідженнях, мають бути вироблені відповідно до правил GMP. Слід навести результати контролю серій випробовуваного препарату.

У разі твердих лікарських форм системної дії для орального застосування випробовуваний препарат, як правило, слід брати з серії, обсяг якої не менше 1/10 промислової серії, або становить 100 000 одиниць, залежно від того, що більше (якщо не обгрунтоване інше). Виробництво використовуваних серій повинно забезпечувати високий рівень гарантії того, що виготовлення препарату і здійснення технологічного процесу можливі в промисловому масштабі. Якщо обсяг промислової серії становить менше 100 000 одиниць, потрібна промислова серія в повному обсязі. Якщо виробництво препарату підлягає подальшому масштабуванню, слід провести належну валідацію.

Зразки препарату з промислових серій повного обсягу необхідно порівняти зі зразками випробовуваної серії препарату; вони повинні мати подібні профілі розчинення in vitro за прийнятних умов випробування на розчинення (див. додаток А).

Щоб забезпечити можливість проведення повторних випробувань, якщо цього вимагатимуть уповноважені органи, спонсор дослідження повинен зберігати достатню кількість зразків усіх досліджуваних препаратів ще протягом року після закінчення терміну зберігання препарату або протягом двох років після закінчення дослідження, або доти, поки не буде видане реєстраційне посвідчення (залежно від того, який термін більший).

Відповідно до додатка L до Настанови 42-01-2001 "Лікарські засоби. Належна виробнича практика" референтний і випробовуваний препарати необхідно пакувати персонально для кожного суб'єкта, включеного в дослідження біоеквівалентності. Слід докласти всіх зусиль для того, щоб забезпечити точне відстеження застосування суб'єктами референтного і випробовуваного препаратів, наприклад, шляхом використання етикеток з відривною частиною.

5.3.6. Аналіз даних

Основне завдання при оцінці біоеквівалентності - це кількісний розрахунок відмінностей у біодоступності між референтним і випробовуваним препаратами і доказ того, що яка-небудь клінічно значима різниця є малоймовірною.

5.3.6.1. Статистичний аналіз

Статистичний метод для випробування відносної біодоступності (наприклад, біоеквівалентності) грунтується на 90% довірчому інтервалі для відношення популяційних середніх (випробовуваний/референтний препарат) та для інших параметрів, що розглядаються.

Цей метод еквівалентний відповідній процедурі розрахунку за допомогою двох однобічних критеріїв з нульовою гіпотезою відсутності біоеквівалентності при 5% рівні значимості. При статистичному аналізі (наприклад, ANOVA⁽²⁾) слід брати до уваги причини варіабельності, які, як можна обгрунтовано припустити, чинять вплив на змінну відповіді. Необхідно відповідним чином оперувати зі статистично значимим ефектом послідовності.

Фармакокінетичні параметри, розраховані на підставі визначення концентрації, наприклад, AUC, C_max , необхідно аналізувати з використанням ANOVA. Аналіз слід проводити після логарифмічного перетворення даних.

Якщо це доцільно, методика аналізу для t_max має бути непараметричною і застосовуватися щодо неперетворених даних. Для всіх фармакокінетичних параметрів, що викликають цікавість, крім відповідних 90% довірчих інтервалів для порівняння двох препаратів, слід навести сумарні статистичні дані, такі як медіана, мінімальне та максимальне значення.

5.3.6.2. Допустимі межі для фармакокінетичних параметрів

Досліджувані фармакокінетичні параметри, методики випробувань і допустимі межі мають бути заздалегідь зазначені у протоколі.

При дослідженнях, що проводяться з метою визначення середньої біоеквівалентності, допустимі межі для основних параметрів докладно описують таким чином:

AUC-співвідношення

Для оцінки відносної біодоступності 90% довірчий інтервал має перебувати в допустимих межах від 0,80 до 1,25. В особливих випадках для препаратів із вузьким діапазоном терапевтичної дії може знадобитися звузити допустимі межі.

У рідких випадках може бути прийнятним використання більш широких допустимих меж, що має бути обгрунтоване з клінічної точки зору.

C_max - співвідношення

Для оцінки відносної біодоступності 90% довірчий інтервал має перебувати в допустимих межах від 0,80 до 1,25. В особливих випадках для препаратів із вузьким діапазоном терапевтичної дії може знадобитися звузити допустимі межі.

У певних випадках може бути прийнятним використання більш широких допустимих меж. Межі мають бути заздалегідь визначені, наприклад, 0,75-1,33, і обгрунтовані, зокрема, з точки зору безпеки або ефективності у випадку пацієнтів, яких переводять із прийому одного препарату на інший.

Інші параметри

Статистичну оцінку tmax доцільно проводити лише у випадку наявності клінічно значимого ствердження про швидке вивільнення або дію, чи симптоми, що пов'язані з побічними ефектами. Для оцінки відносної біодоступності непараметричний 90% довірчий інтервал для tmax має бути в межах клінічно обгрунтованого діапазону.

При порівнянні відносної біодоступності щодо інших (див. п. 5.3.3.) фармакокінетичних параметрів (наприклад, C_min , флуктуація, t_1/2 тощо) використовують підходи, аналогічні застосовуваним для AUC, C_max або t_max , з використанням відповідно логарифмічно перетворених або неперетворених даних.

5.3.6.3. Аналіз відхилень від плану досліджень

Метод аналізу має бути запланований і внесений до протоколу. У протоколі також слід зазначити методи аналізу щодо вибулих суб'єктів, а також для ідентифікації значень експериментальних величин, що різко виділяються, неправдоподібних з біологічної точки зору. Подальше спеціальне виключення таких значень, як правило, неприйнятне. Якщо модельні допущення, зроблені в протоколі (наприклад, екстраполяція AUC до нескінченності), виявляються необгрунтованими, на додаток до запланованого аналізу (якщо його проведення можливе) необхідно надати та обговорити результати скоригованого аналізу.

5.3.6.4. Зауваження щодо індивідуальної та популяційної біоеквівалентності

Зараз більшість досліджень біоеквівалентності сплановані таким чином, щоб провести оцінку середньої біоеквівалентності. Досвід досліджень популяційної та індивідуальної біоеквівалентності обмежений. Тому щодо цього питанням спеціальні рекомендації не наводяться.

5.3.7. Розчинення in vitro на доповнення до дослідження біоеквівалентності

Для тих серій випробовуваного і референтного препаратів, що будуть використовуватися при дослідженні біоеквівалентності, необхідно надати результати випробувань на розчинення in vitro. Результати слід надавати у вигляді профілів, що відображають залежність кількості розчиненої речовини (у відсотках від кількості, зазначеної на етикетці) від часу.

Характеристики (показники) розчинення in vitro для препарату мають бути отримані на підставі профілю розчинення серії, що була визначена як біоеквівалентна по відношенню до референтного препарату; цей профіль повинен бути подібним до профілю розчинення референтного препарату (див. додаток А).

Для препаратів з негайним вивільненням, у яких профіль розчинення випробовуваного препарату відрізняється від профілю розчинення референтного препарату, а дані in vivo залишаються прийнятними, метод випробування на розчинення слід повторно оцінити й оптимізувати. Якщо не можна розробити селективний метод, який відображав би біоеквівалентність in vivo, може бути встановлена специфікація, що відрізняється, на випробовуваний препарат щодо розчинення.

5.3.8. Звіт про результати

Звіт про дослідження біодоступності або біоеквівалентності повинен містити всю документацію щодо протоколу, проведення та оцінки дослідження згідно з правилами GCP, а також відповідними настановами та документом СРМР/ІСН/137/95 (Е3) "Note for guidance on structure and content of clinical study reports"₍₁₎ .

Передбачається, що автентичність звіту в цілому підтверджується підписом головного дослідника. Відповідальний дослідник (дослідники), якщо такі є, повинні підписати відповідні розділи звіту.

Слід зазначити повне ім'я відповідального дослідника (дослідників), місце і період проведення дослідження. Необхідно зазначити назви і номери серій препаратів, використовуваних у дослідженні, а також навести їх склад (склади), специфікації на готову продукцію та порівняльні профілі розчинення. Крім того, заявник зобов'язаний подати підписану заяву, яка підтверджує, що випробовуваний препарат є тим, який поданий для одержання реєстраційного посвідчення.

Усі результати слід надавати в чіткій формі; мають бути включені дані про суб'єктів, які вибули з дослідження. Вибуття та виключення суб'єктів з дослідження необхідно повністю документувати і пояснювати. Має бути зазначений метод, використовуваний для розрахунку фармакокінетичних параметрів на підставі первинних даних. Слід включити у звіт дані, що використовуються для обчислення AUC. Якщо для розрахунку параметрів використовують фармакокінетичні моделі, необхідно обгрунтувати застосовувану модель і методику обчислень. Має бути обґрунтовано вилучення даних.

Мають бути наведені всі дані щодо кожного суб'єкта дослідження, а також індивідуальні криві залежності "концентрація-час", подані на лінійній/лінійній та логарифмічній/лінійній шкалі. Аналітичний звіт має містити результати, отримані для всіх стандартних зразків і зразків для контролю якості. У звіт слід включити репрезентативну кількість хроматограм або інших вихідних даних щодо всіх стандартних зразків і зразків для контролю якості, а також аналізованих проб у всьому діапазоні концентрацій. Необхідно також надати звіт про аналітичну валідацію.

Статистичний звіт має бути досить докладним, щоб забезпечити можливість повторення статистичного аналізу; він повинен містити, наприклад, схему рандомізації, демографічні дані, значення фармакокінетичних параметрів для кожного суб'єкта, описову статистику для кожного препарату і періоду. Слід включити також докладний аналіз ANOVA та/або непараметричний аналіз, точечні оцінки і відповідні довірчі інтервали, включаючи метод їх оцінки.

5.4. Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати, що містять нові діючі речовини

5.4.1. Біодоступність

У разі нових діючих речовин (нових хімічних сполук), призначених для системної дії, їх фармакокінетична характеристика має включати визначення системної доступності речовини в передбачуваній лікарській формі порівняно з внутрішньовенним введенням. Якщо це неможливо (наприклад, нездійсненно з технічних причин або з міркувань безпеки), слід визначити біодоступність порівняно з біодоступністю підхожого розчину або суспензії для орального застосування. У разі проліків як референтний препарат для внутрішньовенного введення бажано використовувати розчин, приготований з використанням активної частини речовини.

5.4.2. Біоеквівалентність

У ході розробки препарату дослідження біоеквівалентності необхідні для встановлення зв'язку між (і) кожним складом, що застосовувався у клінічних випробуваннях на ранніх стадіях при основних клінічних дослідженнях; (іі) кожним складом, що застосовувався при основних клінічних випробуваннях (особливо тими, які використовувалися при дослідженнях зі встановлення дози), і лікарським препаратом, що розміщується на ринку; (ііі) іншими порівнюваними об'єктами, залежно від ситуації. Такі дослідження можна не проводити, якщо за допомогою достатніх даних, отриманих in vitro, може бути обгрунтована відсутність відмінностей у характеристиках in vivo (див. п. 5.5.1.1. і п. 5.5.2.).

5.5. Інформація в реєстраційних досьє на лікарські препарати, що містять раніше дозволені діючі речовини

5.5.1. Дослідження біоеквівалентності

Дослідження біоеквівалентності in vivo необхідні в тих випадках, коли існує ризик того, що можливі відмінності в біодоступності можуть призвести до терапевтичної нееквівалентності.

Нижче описано, яким чином вид досліджень, які необхідно провести, буде залежати від типу препарату.

5.5.1.1. Лікарські форми системної дії з негайним вивільненням для орального застосування

Положення цього підпункту належать до таких лікарських форм, як таблетки, капсули і суспензії для орального застосування; ці положення враховують критерії, встановлені на підставі концепцій, що лежать в основі системи біофармацевтичної класифікації, тобто, високу розчинність, високу проникність для діючої речовини і високу швидкість розчинення для лікарського препарату. Ці критерії слід розглядати в першу чергу разом з некритичним діапазоном терапевтичної дії; отже, щоб обгрунтувати запит про виключення досліджень in vivo, необхідно врахувати описані нижче характеристики. Виходячи з цього, щоб обгрунтувати відсутність таких досліджень, необхідно представити відповідні дані.

а) Характеристики щодо діючої речовини:

і - ризик відсутності чи недостатнього прояву терапевтичної дії, або ризик побічних реакцій на лікарський засіб:

цей ризик пов'язаний з вимогами спеціальних застережних заходів щодо правильності й точності дозування діючої речовини, наприклад, необхідність критичних концентрацій у плазмі крові;

іі - ризик біонееквівалентності:

для деяких специфічних діючих речовин існують дані про проблеми щодо біодоступності або про біонееквівалентність;

ііі - розчинність:

якщо діюча речовина добре розчинна у воді, як правило, можна не проводити дослідження біоеквівалентності для лікарського препарату, крім тих випадків, коли (з огляду на інші характеристики препарату) виключення дослідження може спричинити потенційний ризик. Особливу увагу слід приділити таким характеристикам, як поліморфізм і розмір часток, що є основними визначальними факторами швидкості розчинення. Діюча речовина вважається добре розчинною у воді, якщо її кількість, що міститься в препараті з найбільшим дозуванням у лікарській формі з негайним вивільненням, розчиняється в кожному з трьох буферних розчинів об'ємом 250 мл в інтервалі рН 1-8 при температурі 37 град. С (переважно при рН близько 1.0, 4.6, 6.8);

iv - фармакокінетичні властивості:

лінійна і повна абсорбція, яка свідчить про високу проникність, знижує можливість впливу лікарської форми з негайним вивільненням на біодоступність.

б) Характеристики щодо лікарського препарату:

і - швидке розчинення:

у разі відмови від досліджень біоеквівалентності за допомогою даних, отриманих in vitro, необхідно довести подібність профілів розчинення випробовуваного препарату і референтного препарату у кожному з трьох буферних розчинів в інтервалі рН 1-8 при температурі 37 град. С (переважно при рН близько 1.0, 4.6, 6.8). Однак якщо понад 85% діючої речовини розчиняється протягом 15 хвилин, подібність профілів розчинення може вважатися доведеною (див. додаток А);

іі - допоміжні речовини:

допоміжні речовини, включені до складу лікарського препарату, мають бути добре відомі та не очікується їх впливу на фармакокінетику діючої речовини. При використанні незвичайно великої кількості відомих допоміжних речовин або нових допоміжних речовин необхідно надати додаткову документацію;

ііі - виробництво:

спосіб виробництва готового лікарського засобу має бути адекватно описаний з урахуванням критичних фізико-хімічних властивостей діючої речовини (наприклад, розмір часток, поліморфізм) і задокументований у тій частині досьє, де містяться відомості про фармацевтичну розробку.

5.5.1.2. Розчини для орального застосування

Якщо препарат на момент його введення являє собою водний розчин для орального застосування і містить діючу речовину в тій самій концентрації, що й інший уже дозволений як лікарський засіб розчин для орального застосування, не потрібно проводити дослідження біоеквівалентності. Це допустимо за умови, що допоміжні речовини, які входять до його складу, не впливають на проходження діючої речовини через травний тракт, її абсорбцію чи стабільність in vivo.

Якщо розчин для орального застосування підлягає випробуванню в порівнянні з препаратом для орального застосування з негайним вивільненням, буде потрібним проведення порівняльного вивчення біодоступності, якщо не може бути обгрунтований виняток з цього правила (див. п. 5.5.1.1.).

5.5.1.3. Лікарські форми системної дії з негайним вивільненням не для орального застосування

Як правило, потрібні дослідження біоеквівалентності.

5.5.1.4. Лікарські форми з модифікованим вивільненням і трансдермальні лікарські форми

Вимоги до досліджень біоеквівалентності наведені у відповідній спеціальній настанові СРМР/EWP/280/96 "Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms:

Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation)" ¹.

5.5.1.5. Комбіновані препарати

Для комбінованих препаратів біодоступність та біоеквівалентність слід оцінювати або окремо для кожної діючої речовини (у разі нової комбінації), або щодо існуючої комбінації. До окремих компонентів застосовуються критерії, наведені у п. 5.5.1.1. Вивчення нової комбінації має бути сплановане таким чином, щоб можна було виявити можливість фармакокінетичної взаємодії діючих речовин лікарського засобу.

5.5.1.6. Розчини для парентерального застосування

Від заявника не вимагається надання результатів дослідження біоеквівалентності, якщо препарат призначений для внутрішньовенного введення як водний розчин, що містить ту саму діючу речовину і в тій самій концентрації, що і зареєстрований на даний момент лікарський препарат.

При інших шляхах парентерального введення (наприклад, внутрішньом'язовому або підшкірному) не потрібне дослідження біоеквівалентності, якщо препарат являє собою розчин того ж типу (водний чи масляний), містить ту саму діючу речовину й у тій самій концентрації, і такі самі або порівнянні допоміжні речовини, що і дозволений до застосування на даний момент лікарський препарат.

5.5.1.7. Гази

Якщо препарат є газом для інгаляції, дослідження біоеквівалентності не потрібне.

5.5.1.8. Препарати для місцевого застосування

а) місцевої дії

Для препаратів місцевого застосування (при оральному, назальному, інгаляційному, очному, нашкірному, ректальному, вагінальному та інших шляхах введення), що діють без усмоктування в системний кровотік, не прийнятний спосіб визначення біоеквівалентності, що грунтується на визначенні в системному кровотоці. У принципі, необхідне проведення фармакодинамічних або порівняльних клінічних досліджень. Відсутність таких досліджень має бути обгрунтована (див. відповідні керівні вказівки, зокрема "Note for Guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents" ⁽¹⁾ ).

Якщо системний вплив, викликаний лікарськими препаратами для місцевого застосування і місцевої дії, спричинює ризик системних побічних реакцій, системний вплив необхідно визначати.

б) системної дії

У разі препаратів для місцевого застосування, що виявляють системну дію, завжди потрібне дослідження біоеквівалентності.

5.5.2. Розчинення in vitro

Дослідження на розчинення необхідні і, отже, їх потрібно проводити в будь-якому разі. Випробування на розчинення in vitro становить частину визначення можливості відмови від проведення дослідження біоеквівалентності на підставі критеріїв, описаних у п. 5.5.1. Дослідження на розчинення необхідно проводити відповідно до положень, що викладені в додатку А.

5.5.3. Зміни

Якщо виробник змінив склад препарату порівняно зі спочатку дозволеним складом або спосіб виробництва таким чином, що очікується вплив цієї зміни на біоеквівалентність, необхідне проведення дослідження біоеквівалетності, якщо не обгрунтоване

(2) інше . Будь-яке наведене обгрунтування має базуватися на загальних міркуваннях, наприклад, відповідно до п. 5.5.1.1., або на тому, чи встановлена прийнятна кореляція in vivo/in vitro.

Якщо досліджено біодоступність препарату, що зазнав змін, і встановлено прийнятну кореляцію між характеристиками in vivo і розчиненням in vitro, то можна відмовитися від вимоги довести біоеквівалентність in vivo у разі, якщо за тих самих умов проведення випробування, що використовувалися для встановлення кореляції, швидкість розчинення in vitro нового препарату ідентична швидкості розчинення вже дозволеного лікарського засобу (див. додаток А).

У всіх інших випадках потрібне дослідження біоеквівалентності.

Якщо зміни стосуються інноваційного лікарського засобу, референтним препаратом для дослідження біоеквівалентності та розчинення зазвичай є препарат, що перебуває на ринку, зареєстрований з даним складом, способом виробництва, пакованням тощо. Випробування лікарського засобу, виробленого з пропонованими змінами, слід проводити в порівнянні з таким препаратом.

Якщо зміни внесені в аналогічний по суті препарат, референтним препаратом для дослідження біоеквівалентності має бути інноваційний препарат.

5.5.4. Пропорційність дози в лікарських формах з негайним вивільненням для орального застосування

Якщо нова заявка відноситься до препарату з різною силою дії, може бути допустимим проведення дослідження біоеквівалентності препарату лише з однією силою дії. Однак вибір сили дії використовуваного препарату має бути обгрунтований за допомогою аналітичних і фармакокінетичних даних, а також з точки зору безпеки. Більше того, повинні бути виконані всі нижченаведені умови:

- лікарські препарати вироблені одним і тим же виробником і за допомогою одного й того ж технологічного процесу;

- має бути показано, що проникнення ліків характеризується лінійною залежністю в усьому терапевтичному діапазоні доз (якщо це не так, тоді слід використовувати препарати з такими силами дії, при яких чутливість є найбільшою, щоб установити відмінності у двох препаратах);

- препарат з різними силами дії має один і той самий якісний склад;

- співвідношення між кількістю діючої речовини і допоміжних речовин одне й те ж, або, якщо препарати містять діючу речовину в низькій концентрації (менше 5%), співвідношення між кількостями допоміжних речовин є схожим;

- за ідентичних умов профіль розчинення має бути подібним для серії препарату з силою дії, яка використовується для дослідження біоеквівалентності, і для препаратів з іншими силами дії.

Якщо подається заявка на нову силу дії (в інтервалі затвердженого діапазону доз) для вже дозволеного до застосування лікарського засобу, а також дотримані всі зазначені умови, проводити дослідження біоеквівалентності не потрібно.

5.5.5. Супербіодоступність

Якщо виявлено супербіодоступність, тобто, якщо новий препарат виявляє ступінь абсорбції, що істотно перевищує ступінь абсорбції дозволеного лікарського засобу, необхідно розглянути можливість зміни складу, щоб зменшити силу дії препарату. У цьому разі слід надати звіт про біофармацевтичну розробку і звіт про заключне порівняльне дослідження біодоступності нового препарату зі зміненим складом і раніше дозволеного лікарського засобу.

Якщо зміну складу не проведено, рекомендації щодо дозування супербіодоступного препарату необхідно підтвердити результатами клінічних випробувань. Такий лікарський препарат не слід розглядати як терапевтично еквівалентний існуючому референтному препаратові. Якщо одержано реєстраційне посвідчення, новий препарат необхідно розглядати як новий лікарський засіб.

Щоб уникнути плутанини як для лікарів, так і для пацієнтів, рекомендується, щоб назва супербіодоступного препарату запобігала можливості плутання з раніше дозволеним лікарським засобом.

Супербіодоступні препарати не можуть розглядатися як "по суті аналогічні" (див. п. 3.3.3.) з інноваційним препаратом.

Додаток А

(обов'язковий)

Випробування на розчинення

Лікарський препарат складається з лікарської речовини і допоміжних речовин. Співвідношення між ними, вид допоміжних речовин і спосіб виробництва готового лікарського засобу мають бути обрані на підставі складу, фізико-хімічних і об'ємних властивостей лікарського засобу, а також його здатності до абсорбції. Все це в цілому надає кожному препаратові певні характеристики розчинення.

У ході розроблення лікарського препарату випробування на розчинення використовують як засіб ідентифікації факторів складу, що впливають і можуть чинити вирішальну дію на біодоступність лікарського засобу. Як тільки визначені склад і процес виробництва, випробування на розчинення використовують при контролі якості серій, виготовлених при масштабуванні процесу, і промислових серій, щоб забезпечити впевненість як у сталості від серії до серії, так і в тому, що профілі розчинення залишаються подібними до профілів розчинення серій, використовуваних для основних клінічних випробувань. Крім того, випробування на розчинення може бути використане для підтвердження біодоступності нового лікарського препарату, біоеквівалентності по суті аналогічного препарату або при внесенні змін.

Таким чином, випробування на розчинення можуть служити для декількох цілей:

і - забезпечення якості

- для отримання інформації про випробовувані серії, які використовуються у дослідженнях біодоступності/біоеквівалентності та основних клінічних дослідженнях, щоб підтвердити показники з метою контролю якості;

- для використання при контролі якості як спосіб доказу сталості при виробництві;

- для отримання інформації про препарат порівняння, використовуваний в ході досліджень біодоступності/біоеквівалентності та основних клінічних досліджень.

іі - як заміну висновку про біоеквівалентність

- для доказу подібності референтних препаратів;

- для доказу подібності між різними складами препарату (зі змінами і новими, включаючи по суті аналогічні препарати) і референтим лікарським препаратом;

- для збору інформації про сталість від серії до серії препаратів (випробовуваного і референтного), які будуть використані при виборі прийнятних серій для досліджень in vivo.

Методологія проведення випробування має відповідати вимогам Державної Фармакопеї України, які ідентичні нормам Європейської Фармакопеї, якщо не показано, що ці вимоги є неприйнятними. Можуть бути розглянуті альтернативні методи, якщо обгрунтовано, що вони є селективними і з їх допомогою можна відрізнити серії з прийнятними і неприйнятними характеристиками in vivo.

Якщо діюча речовина вважається добре розчинною, справедливо очікувати, що не буде ніяких проблем щодо біодоступності, якщо лікарська форма також швидко розчиняється у фізіологічному інтервалі рН, передбачуваному після введення препарату. У таких випадках можна відмовитися від дослідження біоеквівалентності на підставі аналогічного випадку вивчення препарату і подібності профілів розчинення, які отримані при селективних випробуваннях, а також за умови дотримання інших критеріїв виключення, викладених у п. 5.5.1.1. Подібність має бути обгрунтована за допомогою профілів розчинення, що містять не менше трьох точок контролю й отриманих у трьох різних буферних розчинах (як правило, інтервал рН становить 1-6.8; якщо необхідно, інтервал рН має становити від 1 до 8).

У разі лікарського препарату або допоміжних речовин, не чутливих до рН, потрібні профілі тільки у двох буферних системах.

Якщо лікарська речовина має погану розчинність і високу проникність, то фактором, що обмежує швидкість абсорбції, може бути розчинення лікарської форми. Це також має місце у тому випадку, коли одна або декілька допоміжних речовин забезпечують контрольоване вивільнення і наступне розчинення діючої речовини. У таких випадках рекомендуються різні умови випробування; слід проводити адекватний відбір проб доти, поки або не розчиниться 90% лікарської речовини, або не буде досягнуто асимптоти. Знання характеристик розчинення при різних умовах (наприклад, рН, перемішування, іонна сила, присутність поверхнево-активних речовин, в'язкість, осмотичний тиск) є важливим, оскільки поводження твердої системи in vivo може бути критичним для розчинення лікарського препарату незалежно від фізико-хімічних властивостей діючої речовини. Для дослідження критичних параметрів і для оптимізації таких умов може бути використане відповідне експериментальне статистичне планування.

Для підтвердження подібності профілів розчинення прийнятні будь-які методи за умови, що вони обгрунтовані.

Подібність може бути встановлена шляхом порівняння результатів, отриманих модельно-залежними і модельно-незалежними методами, наприклад, за допомогою лінійної регресії кількості речовини (у відсотках), розчиненої на певні моменти часу, за допомогою статистичного порівняння параметрів функції Вейбулла (Weibull function) або за допомогою обчислення коефіцієнта подібності, наприклад, як описано нижче:

У цьому рівнянні:

f₂ - коефіцієнт подібності,

n - кількість точок контролю,

R(t) - середня кількість розчиненого препарату (у відсотках), наприклад, референтного препарату і

Т(t) - середня кількість розчиненого препарату (у відсотках), наприклад, випробовуваного препарату.

Оцінка подібності грунтується на таких умовах:

- не менше трьох часових точок контролю (крім нуля);

- 12 окремих значень у кожній часовій точці контролю для кожного препарату; - не більше одного середнього значення, що перевищує 85%, для кожного складу;

- стандартне відхилення середнього значення для кожного препарату має становити менше 10%, починаючи з другої і до останньої часової точки контролю.

Значення f₂ від 50 до 100 підтверджує, що два профілі розчинення є подібними. Якщо понад 85% лікарського препарату розчиняється протягом 15 хвилин, то профілі розчинення можуть бути визнані подібними без подальшої математичної оцінки.

Додаток Б

(довідковий)

Бібліографія

1. СРМР/EWP/QWP/1401/98 Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence

(СРМР/EWP/QWP/1401/9 Керівні вказівки щодо дослідження біодоступності та біоеквівалентності)

2. Council Directive 75/318/ЕЕС of 20 Мау 1975 on the approximation of the laws of Member States relating to analytical, pharmacotoxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of medicinal products (OJ L 147, 9.6.1975, р. 1).

(Директива Ради ЄС 75/318/ЕЕС від 20 травня 1975 р. про зближення законів держав ЄС щодо аналітичних, фармакотоксикологічних та клінічних норм та протоколів з випробування лікарських препаратів (OJ L 147, 9.6.1975, р. 1).

3. Comission Directive 2003/63/ЕС of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/ЕС of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 159, 27.6.2003, р. 46).

(Директива Комісії ЄС 2003/63/ЕС від 25 червня 2003 р., що вносить поправки до Директиви 2001/83/ЕС Європейського Парламенту та Ради ЄС про звід законів Співтовариства щодо лікарських препаратів для людини (OJ L 159, 27.6.2003, р. 46).

4. Directive 2001/83/ЕС of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001, on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, р. 67)

(Директива 2001/83/ЕС Європейського Парламенту та Ради ЄС від 6 листопада 2001 р. про звід законів Співтовариства щодо лікарських препаратів для людини (OJ L 311, 28.11.2001, р. 67)

5. Commission Regulation (ЕС) N 542/95 of 10 March 1995 concerning the examination of variations to the terms of а marketing authorization falling within scope of Council Regulation (ЕЕС) N 2309/93 (OJ L 55, 11.3.1995, р. 15)

(Постанова Комісії (ЕС) N 542/95 від 10 березня 1995 р. щодо оцінки змін, які вносять у торгову ліцензію, що знаходиться у сфері дії Постанови Ради (ЕЕС) N 2309/93 (OJ L 55, 11.3.1995, р. 15)

6. Commission Regulation (ЕС) N 1085/2003 of 3 June 2003 concerning the examination of variations to the terms of а marketing authorization for medicinal products for human use and veterinary medicinal products falling within the scope of Council Regulation (ЕЕС) N 2309/93 (OJ L 159, 27.6.2003, р. 24)

(Постанова Комісії (ЕС) N 1085/2003 від 3 червня 2003 р. щодо оцінки змін, які вносять у торгову ліцензію на лікарські препарати для людини та лікарські препарати для ветеринарії, що знаходиться у сфері дії Постанови Ради (ЕЕС) N 2309/93 (OJ L 159, 27.6.2003, р. 24)

7. The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2. - Notice to Applicants. - V. 2С. - Regulatory Guidelines. - Guideline on the Categorisation of new Applications (NA) versus Variations Applications (V). - Brussel: European Comission, January 2002

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 2. - Інформація для заявників. - Т. 2С. - Регуляторні настанови. - Настанова щодо віднесення заявок до категорії нових заявок (НЗ) або заявок на внесення змін (ЗМ) у торгову ліцензію. - Брюссель: Європейська Комісія, січень 2002)

8. The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2. - Notice to Applicants. - V. 2С. - Regulatory Guidelines. - Guideline on Dossier Requirements for Туре ІА and Туре ІВ Notifications. - Brussel: European Comission. - July 2003

(Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. - Т. 2. - Інформація для заявників. - Т. 2С. - Регуляторні настанови. - Настанова щодо повідомлень про внесення у досьє змін типу ІА або типу ІВ. - Брюссель: Європейська Комісія, липень 2003)

11.120

Ключові слова: біодоступність, біоеквівалентність, діюча речовина, лікарська форма, лікарський препарат, фармакокінетичні параметри.

------------------------------------------------------------------

(1)

Див. також "The rules governing medicinal products in the European Union. - V. 2А. - Notice to Applicants" та рішення Європейського Суду (грудень 1998) по справі "Generics".

(2)

Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

------------------------------------------------------------------

(1)

Див. додаток Б "Бібліографія".

(2)

Рекомендується користуватися зазначеними документами. Вони набудуть чинності в Україні з моменту їх прийняття в установленому порядку.

(3)

Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

(1)

Мається на увазі документ Summary of Product Characteristics, складений відповідно до статті 11 Директиви 2001/83/ЕС.

------------------------------------------------------------------

(1)

Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

------------------------------------------------------------------

(1)

Вимоги до скороченого досьє на отримання торгової ліцензії в ЄС встановлені Директивою 2003/63/ЕС (див. додаток Б "Бібліографія")

(2)

ANOVA (ANalisis Of VAriance) - дисперсійний аналіз.

(1)

Див. розділ 2 "Нормативні посилання". Рекомендується користуватися зазначеними документами. Вони набудуть чинності в Україні з моменту їх прийняття в установленому порядку.

------------------------------------------------------------------

(1)

Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

-----------------------------------------------------------------

(1)

Рекомендується користуватися зазначеним документом. Він набуде чинності в Україні з моменту його прийняття в установленому порядку.

(2)

Посилання на документи ЄС щодо змін наведені у додатку Б "Бібліографія".